にょろ～ん♂のサプリ生活: ホモシステイン対策

・ベタイン

ただし、TMAOの問題と便秘の問題がある

ビタミンB複合体として
・ビタミンB6
(過剰なホモシステインをCBS経由(transsulfuration pathway)でシステインにして逃す)

・5-MTHF Folate (メチル葉酸)
・Methyl Cobalamin (メチルB12)
・リボフラビン (V.B2)

・メチル基の素 (ベタイン以外では、コリンやレシチン、CDP-コリン、α-GPCなど)

・銅
・DHA/EPA
・ビタミンD3

葉酸、B12はホモシステインを減らす
(最高、最低)血圧の上昇はホモシステインの上昇と相関している
総コレステロールの上昇はホモシステインの上昇と相関している
ホモシステインの上昇でエピソード記憶が悪くなる
ホモシステインの上昇で骨密度が下がる
https://academic.oup.com/jn/article/136/6/1731S/4664474

メチオニン摂取量とホモシステイン

https://doi.org/10.1016/B978-0-12-803968-7.00041-1

メチオニン制限食でないなら肉の摂取量に比例する。

メチオニン

メチオニンとホモシステインは相関
http://ijhsnet.com/journals/ijhs/Vol_4_No_1_March_2016/9.pdf

ホモシステインの増減要因

増加； NO2 (生体内では硝酸あるいは亜硝酸)
低下； EPA (エイコサペンタエン酸)
https://www.translationalres.com/article/S0022-2143(02)93016-7/fulltext

オメガ３EPA脂肪酸でホモシステインが低下
亜硝酸はNO(一酸化窒素)に由来していて、それはアルギニンに由来

EPA

(マウスの場合)

長期EPA摂取で
BHMT活性化、聴力維持、炎症低下、酸化ストレス低下、メチオニン再生↑
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955286315001758#f0005

過酸化亜硝酸
Peroxynitrite
酸化LDL

黄斑変性症

https://www.semanticscholar.org/paper/Asymmetric-dimethylarginine-and-homocysteine-in-Javadzadeh-Ghorbanihaghjo/dba6341d6a54b73a3ec251e46e5c15f6bdb9d506

ホモシステインからPeroxynitrite(過酸化亜硝酸)が生成し
それがLDLを酸化LDLにする

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12553746

この酸化LDLが動脈硬化と関係している模様

ROS／OONO

ホモシステインは活性酸素(ROS)や過酸化亜硝酸(OONO)を産みLDLを酸化する
https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1191/1358863x02vm428ra

解毒機構

グルタチオン／グルタチオン・ペルオキシダーゼあるいはSODにて行われている模様
システイン(肉)と亜鉛、銅、マンガンが必要
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12553746
または
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.atv.0000041629.92741.dc

対策

・メチオニンが少ないタンパク質を選ぶ(メチオニン制限食)
・ホモシステインを低下させる最小限のメチル基
(ベタイン、コリン、葉酸などのビタミンB群)
・ホモシステインを低下させるEPAの摂取
・解毒機構をサポートする栄養の摂取

https://www.fxmedicine.com.au/blog-post/homocysteine-homeostasis

CBS酵素欠損マウスでは脂質代謝異常で脂肪肝になり生後4週で死ぬらしい
ホモシステイン血症再考

遺伝子型

遺伝子型まで考慮して400μg／日が最低必要らしい
https://www.jhf.or.jp/topics/2014/003494/

心血管死亡率

ホモシステインが高いほど心血管死亡率が高くなる
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(97)80014-1/fulltext

心血管死亡率

ホモシステインが高いと心血管死亡率が高くなる
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199707243370403

脳梗塞

ホモシステインの濃度が高いと脳梗塞のリスクが高くなる
https://mainichi.jp/premier/health/articles/20150729/med/00m/010/003000c

全因死亡率

https://www.nature.com/articles/s41598-017-05205-3

自分のホモシステイン値は？

握力とホモシステイン

ホモシステインが高いほど握力は低くなる

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28958086
https://doi.org/10.1093/gerona/glx161

BMIとの関係

ホモシステイン尿症

1.a と 1.b ：BMI vs ホモシステインは逆相関
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378111914005472

BMI
コレステロール
葉酸

多発性硬化症(MS)

BMIやコレステロールが高いとホモシステインは高くなる
葉酸が高いとホモシステインは低くなる
https://link.springer.com/article/10.1007/s11011-014-9486-7

BMI

インドのこども

BMIとホモシステインは相関傾向にある
DOI:10.1007/s13312-017-1185-0
https://www.semanticscholar.org/paper/A-Prospective-Study-of-Homocysteine-and-its-to-Body-Kumar-Saldanha/efd6466d0fc51e5ca1bc79ba0237b86d14e5ebe1

拒食症
BMI

拒食症ではBMIが低いとホモシステインが高くなる
https://www.nature.com/articles/1601772?proof=true&platform=oscar&draft=collection

認識機能スコア

（１，黄色）
ホモシステインが低く
コレステロールは１７０前後が
一番認識スコアが高い
https://www.dovepress.com/the-relationship-between-cholesterol-and-cognitive-function-is-homocys-peer-reviewed-fulltext-article-CIA

痴呆

ホモシステインが高いと痴呆リスクが高くなる
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa011613

骨折リスク

腰の骨折リスク
左：男性、右：女性

ホモシステインが高いほど骨折リスクが高くなる
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa032739

インスリン抵抗性との相関

https://academic.oup.com/humrep/article/18/4/721/596616

インスリン抵抗性
HOMA-IR

ホモシステインとインスリン抵抗性には相関関係がある
http://www.japi.org/october_2018/oa-2.html

クレアチニンとの関係

※腎機能が悪くなるほどクレアチニンが増えるみたい
※筋肉が減るとクレアチニンが減ることがあるらしい

https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(15)49235-X/fulltext

クレアチニン

透析患者

クレアチニンとホモシステインには大まかな相関関係がある
クレアチニンが多いとホモシステインが多くなる
https://jasn.asnjournals.org/content/15/2/442

アルブミン

透析患者

アルブミンとホモシステインには大まかな相関関係がある
アルブミンが多いとホモシステインが増える
https://jasn.asnjournals.org/content/15/2/442

おそらくはメチオニンに由来すると思われる

クレアチニンは健診とかの数値があるので
クレアチニンをホモシステインの指標に代替させられるかもしれない
更にアルブミンと相関しているので、
総タンパクの摂取量でホモシステインを変動できるかもしれない

実際、相関関係(r = 0.91; R2 = 0.83)がでたという個人がいる↓

タンパク質摂取量

タンパク質摂取量ｖｓホモシステイン

この人の場合の相関関係 (r = 0.91; R2 = 0.83)
https://michaellustgarten.com/2018/03/23/reducing-homocysteine-updates/

これは2年前のニョロンの食事内容(高タンパク高脂肪)と検査値(人生で最高の脂質プロファイル)と一致する

運動強度
運動時間

B ) 運動強度は低いほうがよい
A ) 運動時間は1時間以内とするのがよい
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0151653

レジスタンス運動

多くの運動ではホモシステインが増えるが
レジスタンス運動ではホモシステインが減るとしている( 座ることが多い人と比較して)
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0151653

ホモシステインとGFRの関係

※GFRは腎臓の機能を表す数値らしい
https://jasn.asnjournals.org/content/10/4/891

トリグリセリド
HDL

左下：トリグリセリド
右下：HDLコレステロール

ホモシステインが高いとトリグリセリドが高くなる傾向がある
ホモシステインが高いとHDLが低くなる傾向がある
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0914508713000427#fig0005

HDL

A ) HDL ｖｓ Hcy(ホモシステイン)

ホモシステインが高いとHDLが低くなる
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4400841/

にょろんはHDLが30くらいなのでHcyが60もある？

ビタミンD不足も関係しているとする説もある

http://www.najms.org/article.asp?issn=1947-2714;year=2016;volume=8;issue=7;spage=284;epage=290;aulast=Glueck

ビタミンD

ビタミンDが高いとホモシステインが低くなる傾向がある

http://www.annalsofian.org/article.asp?issn=0972-2327;year=2015;volume=18;issue=3;spage=314;epage=319;aulast=Vedak

トコトリエノールがホモシステインを減らす説がある
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23208529

ホモシステイン対策サプリの摂取例

https://michaellustgarten.com/2018/03/23/reducing-homocysteine-updates/

葉酸

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4728648/

葉酸とホモシステインは逆相関

(対数で見るとさらに明らか)

https://www.nature.com/articles/0801474

葉酸

葉酸摂取量ｖｓ平均ホモシステイン濃度(Hcy)

最低でも400mcg以上が必要
https://www.nap.edu/read/6015/chapter/10#231

ホモシステインとビタミンB12

菜食主義者

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128039687000411

ビタミンB12

インド

ビタミンB12が高いほどホモシステインは低下
B12が低いとホモシステインが高い人が出てくる
http://www.ijhas.in/article.asp?issn=2278-344X;year=2015;volume=4;issue=2;spage=115;epage=118;aulast=Raina

オメガ３脂肪酸

オメガ３脂肪酸はメチル化回路中のいくつかの酵素遺伝子の翻訳を活性化する

https://www.hindawi.com/journals/tswj/2013/931626/

オメガ３脂肪酸が高いほどホモシステインが下がる傾向にある
https://www.mdpi.com/2072-6643/6/9/3624
https://www.semanticscholar.org/paper/Fatty-Acid-Status-and-Its-Relationship-to-Cognitive-Baierle-Vencato/7a1c936273a0f49cbff596ce84c2f35c9aae2892

オメガ3脂肪酸＋ビタミンB
ホモシステインが低下
https://www.nutraingredients.com/Article/2016/04/04/Omega-3s-may-lower-homocysteine-levels-but-B-vitamins-enhance-the-effects

B12＋葉酸＋オメガ３脂肪酸

妊娠期高血圧症
(ラット)

B12＋葉酸＋オメガ３脂肪酸の摂取でホモシステインが低下

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4236044/

カルシウムと葉酸

閉経後女性

カルシウムの低摂取は葉酸の低摂取とともに
血中の高ホモシステイン濃度と関連している
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23959232
https://www.semanticscholar.org/paper/Low-calcium-intake-is-associated-with-high-plasma-Tanaka-Uenishi/c66ca4926a45935bed24bf67c44e7a57eef3b26d

アルギニン

高脂血症

アルギニンを増やすとホモシステインが若干減る
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15671215

アルギニン＋グリシンー＞オルニチン＋クレアチンー＞サルコシン
の経路で若干のメチル化代謝の補助になるのかも

チオール

ホモシステインが高いとチオールが低下気味
GSH(グルタチオン)も低下傾向
https://www.nature.com/articles/6701853

ホモシステインとチオールが結合？

NACはホモシステインと結合して尿に出る？
プロテインにくっつくホモシステインを置換する説もある？

チオール

-10 = 0.25 - 0.33x20 - 0.26 x thiol + 0.11 x 4.5
0.26 x thiol = 17.345
thiol = 66.7 (μmol/L) = 8.07 (mg/L)
計算式 = -23前後

NAC 1.8g/dはホモシステインを改善
(TC=220以上またはTG=150以上を対象)
https://academic.oup.com/ajcn/article/102/5/1014/4564368

肉でHDLが改善するのはこれかな

NAC

NAC はホモシステインを45%低下
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8929261

ホモシステイン周りの代謝

AdoMet : S-adenosyl methionine
AdoHcy : S-adenosyl homocysteine
mTHF : 5-methyltetrahydrofolate = メチル葉酸
MTHF 5,10-methylenetetrahydrofolate

DOI:10.1007/s10545-010-9088-4

長寿酵素GNMTの周辺代謝

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0070062

GNMT活性が高いと長寿になるという示唆がある。
生成物のSarcosineには統失やうつへの高い生理活性が想定されている
葉酸とSAMあるいはSarcocineの比率次第でBMIや寿命と関係しそう
サルコシンには、ベタイン＋グリシン＋葉酸(THF)＋

ベタインは SAM：SAH比率を高くするために必要
https://academic.oup.com/jn/article/133/9/2845/4688200
また、SAM：SAH比率は心血管疾患と関連している。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29499850

SAM：SAH比率は銅と関連がある可能性あり
また、SAM：SAH比率はGlobal methylationとも関連してる

右図B ： SAM：SAH比率とglobal methylation

銅は亜鉛と拮抗するから、関連する亜鉛酵素を阻害するのか？
doi:10.3390/ijms15058004

他にも、メチオニンシンターゼの出力が2割変わるらしい

亜鉛＋葉酸

亜鉛の有無で酵素活性が変わるらしい
ホモシステインをメチオニンにする酵素は亜鉛依存あるいは亜鉛＋コバラミンに依存
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25467853

亜鉛

腎不全

亜鉛が少ないとホモシステインが高くなる
https://www.kidney-international.org/action/showFullTextImages?pii=S0085-2538%2815%2947722-1

銅

銅が多いとホモシステインが低下する
http://www.ijmr.org.in/article.asp?issn=0971-5916;year=2016;volume=143;issue=6;spage=756;epage=762;aulast=Bharathselvi

銅

ホモシステインは銅をキレートするので、銅を補因子とする酵素を働かなくする
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2671677/

DHA

DHAが少ないとメチル基(SAM)が余って遺伝子のメチル化が行われ
結果として、グローバルなメチル化状態をDHAが制御していると
仮説を立てているひとがいる
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3053375/

DHA

DHAが高いとホモシステインが低い(日本)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3681585/

DHA

ホモシステインはビタミンB群で用量依存的に低くなり血中DHAが増加する

https://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-7075-9-49

DHAでホモシステインが低くなるのか気になる
HDLやコレステロールと関係があるのか？

DHA

末期透析患者(ESRD)ではDHAとホモシステインは逆相関
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027153171000134X

ホモシステインとメチオニンとビタミンB群

左図 : ホモシステイン濃度 (ラット)
HM : 高メチオニン食群
LV : 低ビタミンB摂取群
HHcy：高ホモシステイン血症

高ホモシステイン血症では高メチオニン食で
ホモシステイン値が低く、ベタインも低くなる
http://www.bioscirep.org/content/35/4/e00222

ベタイン

1.5g 3g 6g でホモシステインが減る。低用量でも長期に取り続けること
https://academic.oup.com/jn/article/133/12/4135/4687457

ベタインでSAM/SAH比率が上がるらしい
SAM/SAH比率が高いとPEMT活性が高くなりPEがPCになる
(メチル基の素が貯まる)
PE: リン脂質エタノールアミン
PC: リン脂質コリン

縦軸はPEMT活性(PC生合成量)

https://academic.oup.com/jn/article/133/9/2845/4688200

痴呆ではアセチルコリンが足りてない
おそらくリン脂質コリン(PC)として保存してるメチル基
あるいはアセチル基
が足りてないと思われる

酸化ストレス
MDA

ラット
MDA：Malondialdehyde

ホモシステインが多くなると酸化ストレスが強くなる
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0899900716001349#fig3

酸化ストレス
MDA
ISOPROSTANE

ホモシステインが多くなると酸化ストレスが強くなる
https://scialert.net/fulltext/?doi=ijbc.2011.184.192

脂肪

各種脂肪酸の摂取量とホモシステイン濃度との関係
長鎖n-3脂肪酸をたくさん摂るとホモシステインは低下しやすい
飽和脂肪酸や一価不飽和脂肪酸も少量では低下する
https://academic.oup.com/ajcn/article/85/6/1598/4632977

心拍数

ホモシステインが高いと心拍数(ΔHR)が増える傾向がある
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2018.00375/full

血流

リウマチ

ホモシステインが高くなると安静時血流が低くなる
https://www.semanticscholar.org/paper/Possible-Modulation-of-Vascular-Function-Measures-Alomari-Khabour/519635244c1fb357c24a495bbedbc9fa0ac98204

パーキンソン病

L-DOPAを投与したパーキンソン病患者は、ホモシステインが高値になる傾向がある
そのため認知障害を起こし痴呆になりやすい
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20666719

ホモシステインから硫酸へ
ビタミンA
ビタミンC

ホモシステインはビタミンA・ビタミンCと反応して硫酸(sulfate)になり
ATPとPAPSになり硫酸GAGや硫酸コレステロールなどをつくる
https://slideplayer.com/slide/14046015/

ホモシステイン低下の決定因子は
ホモシステイン濃度とジメチルグリシン(DMG)量の相互関係で決まる

https://www.mdpi.com/2072-6643/8/1/34/htm

DMG